Individuato un meccanismo molecolare che spiega i tic patologici
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 28 gennaio 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Secondo stime recenti i disturbi da tic interessano all’incirca il 5% della popolazione generale e la loro incidenza è spesso sottostimata perché compaiono frequentemente nel contesto di sindromi di interesse psichiatrico o neuropatologico, quali il disturbo ossessivo-compulsivo, il disturbo da deficit dell’attenzione e l’autismo. Quando un tic si presenta in pazienti affetti da tali condizioni, anziché considerarlo manifestazione di una comorbidità, si tende ad includerlo nell’insieme di segni e sintomi del disturbo principale, virtualmente abbassando il valore di stima epidemiologica della sua reale incidenza.
Per decenni, i neurologi hanno cercato di spiegare il fenomeno di questi automatismi motori ripetitivi in termini di neurofisiologia classica, ma si è poi compreso che solo il livello molecolare avrebbe potuto chiarire il meccanismo dei tic.
Una prima traccia è venuta, infatti, da studi di genetica molecolare. La de-regolazione dell’istamina è stata individuata quale causa genetica rara di disturbo da tic. Come è noto, l’istidina decarbossilasi (Hdc) ha un importante ruolo limitante per la produzione di istamina, pertanto i topi knockout per il gene dell’Hdc costituiscono un promettente ed apprezzato modello fisiopatologico adottato dalla ricerca. Tuttavia, fino ad oggi, il modo in cui alterazioni del sistema dell’istamina possano generare tic ed altri disturbi di interesse neuropsichiatrico non è stato chiarito.
Rapanelli della Yale University e i suoi colleghi hanno individuato nel topo un meccanismo molecolare basato sull’attivazione del recettore H3 dell’istamina, in grado di innescare stereotipie comportamentali equivalenti a tic umani.
(Rapanelli M., et al. Histamine
H3R receptor activation in the dorsal striatum triggers stereotypies in a mouse
model of tic disorders. Translational
Psychiatry - Epub ahead of print Jan 24; 7 (1):e1013. doi:10.1038/tp.2016.290,
2017).
La provenienza degli autori è la
seguente: Department of Psychiatry, Department of Psychology, Interdepartmental
Neuroscience Program, Child Study Center, Yale University, New Haven, CT (USA);
Department of Neurochemistry, Graduate School of Medicine, The University of
Tokyo (Giappone); Graduate School of Engineering, Tohoku University, Sendai
(Giappone).
Prima di esporre in sintesi i contenuti dello studio condotto da Rapanelli e colleghi, si riportano alcune nozioni relative al recettore istaminergico H3.
I recettori dell’istamina H3 furono identificati con mezzi farmacologici da Arrang e colleghi nel 1983, ma l’identità molecolare del recettore è rimasta sconosciuta fino al 1999, quando in una ricerca di GPCR orfani fu identificato il cDNA umano in tutta l’estensione[1]. Il cDNA conteneva un frame di 445 aminoacidi con una molecola di aspartato in TM3; tale residuo è altamente conservato nella famiglia dei recettori delle amine biogene, e costituì la prima traccia che il cDNA doveva codificare un nuovo recettore istaminico. Il polipeptide che costituisce H3 ha una bassa omologia con i recettori H1 (22%) e H2 (20%) e con altri GPCR.
Attualmente i recettori H3 sono considerati una famiglia di GPCR prodotti da gene splicing e associati a Gi/o.
Il gene del recettore H3 dell’uomo e di varie specie animali contiene almeno 3 introni; conseguentemente varie isoforme, come conseguenza dello splicing alternativo, sono state identificate per il recettore umano, come per quello di ratto e di cavia. Attualmente si conoscono almeno 20 isoforme del recettore H3 umano.
Lo studio dell’associazione di H3 ai messaggeri intracellulari ha prodotto una notevole messe di dati per i quali si rimanda alle trattazioni specialistiche.
Merita una breve menzione l’attività costitutiva del recettore H3. Come è noto, i GPCR possono segnalare senza la presenza dell’agonista, un fenomeno definito “attività costitutiva”. Molti ligandi antagonisti di GPCR sono in grado di ridurre questa segnalazione indipendente dall’agonista mediante un’azione definita agonismo inverso. Tutti i recettori istaminergici conosciuti hanno mostrato alla verifica sperimentale attività costitutiva, e molti farmaci di largo impiego terapeutico, come la cetirizina, la loratadina, l’epinastina, la cimetidina e la ranitidina agiscono come agonisti inversi di H1 o H2 spontaneamente attivi. Il recettore H3 è uno dei pochi esempi di GPCR che mostra un alto livello di attività costitutiva in sistemi fisiologicamente rilevanti. Vari esperimenti condotti in vivo hanno dimostrato che il recettore H3 del cervello presenta una significativa attività spontanea di segnalazione in assenza di istamina endogena. Così, i recettori H3 costitutivamente attivi inibiscono l’attività neuronica istaminergica[2], e questa attività può a sua volta essere inibita da antagonisti inversi che determinano l’aumento dell’attività neuronica. La segnalazione dei recettori H3 sia attivata da agonista sia indipendente si verifica attraverso l’inibizione associata a Gi/o della conduttanza del calcio attivata da alto voltaggio.
Rapanelli e colleghi, studiando i topi knockout per il gene dell’Hdc hanno trovato nei neuroni dell’area corrispondente allo striato dorsale un’espressione particolarmente elevata del recettore H3 dell’istamina.
È importante osservare che il recettore H3 ha una significativa attività basale anche in assenza del ligando e in tal modo può modulare la funzione striatale in questo modello murino privo del gene dell’Hdc.
I ricercatori hanno studiato la funzione di H3R impiegando specifici agonisti. La molecola agonista di H3 R-amminometilistamina (RAMH) e l’immepip, una imidazolpiperidina (C9H15N3) largamente impiegata come H3 agonista, causavano lo sviluppo di stereotipie di comportamento nei topi KO, ma non nel gruppo di roditori di controllo. Gli effetti associati erano veramente interessanti. Il trattamento con gli agonisti H3 elevava la dopamina intrastriatale nei topi KO ma non nei controlli; tale effetto era associato ad incremento nello striato dorsale della fosforilazione di rpS6, un marker sensibile di attività neurale.
A questo punto della sperimentazione, Rapanelli e colleghi hanno impiegato una nuova strategia chemogenetica - per i cui dettagli si rimanda al testo dell’articolo originale - per dimostrare che questa attività nei neuroni dello striato dorsale è necessaria e sufficiente per lo sviluppo di stereotipie. Quando le cellule RAMH-attivate nello striato dorsale venivano attivate chemogeneticamente in assenza di RAMH, nei roditori KO si riproduceva la stereotipia, e, quando erano silenziate, la capacità di RAMH di produrre stereotipia risultava bloccata.
Concludendo, i risultati della sperimentazione, per i cui dettagli si rimanda al testo del lavoro originale, identificano il recettore H3 dello striato dorsale quale importante molecola per lo sviluppo di una patologia comportamentale consistente nella ripetizione di stereotipie di moto.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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